Az LSD-t először Albert Hofmann svájci kémikus szintetizálta 1938-ban lizergsavból gabonagomba felhasználásával új analeptikum kifejlesztésére. Hofmann azután fedezte fel hírhedt hatásait, hogy akaratlanul is viszonylag nagy mennyiséget szívott fel a bőrén keresztül. Ezt követően az LSD rendkívüli érdeklődést keltett a pszichiátria iránt az 1950-es években és az 1960-as évek elején, a Sandoz pedig kiosztotta a kutatóknak, hogy piacképes felhasználási módot találjon.
Az LSD-vel segített pszichoterápiát az 1950-es és 1960-as években pszichiáterek gyakorolták, ígéretes eredményekkel az olyan állapotok kezelésében, mint az alkoholizmus. Az LSD és más pszichedelikus szerek ezután az ellenkultúra mozgalom szinonimájává váltak, ami oda vezetett, hogy az LSD-t az amerikai adminisztrációt fenyegető veszélynek tekintették, majd 1968-ban az I. listán szereplő anyagok közé sorolták.
